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¿Es Modafinil Neuroprotector? Es ¡probable!

Así, la neurotoxicidad de Modafinil parece ser una especulación vacía. Sin embargo, hay parece haber alguna evidencia de que el modafinil es en realidad neuroprotector (es decir, protege el cerebro de daños y lesiones).

Un estudio en la década de 1990 informó que modafinil aumentó el grupo cortical de creatina y fosfocreatina. Esto es bueno. La Fosfocreatina es un compuesto de alta energía que puede reponer ATP fosforilando ADP. (Efectos de un fármaco que aumenta la vigilancia, modafinil, en el metabolismo cerebral de rata: un estudio 2D COZY 1H-RMN).

Antonelli probó la idea de que el modafinil podría proteger a las neuronas de ser devastadas por el glutamato. Modafinil no fue tan eficaz como los antagonistas de glutamato (por ejemplo, Memantine alias Nameda) en la protección de las neuronas. Pero sí impidió la reducción de la liberación de GABA observada en las células expuestas al glutamato. (El modafinil previene la citotoxicidad del glutamato en las neuronas corticales cultivadas.)

Neurotoxicidad Inducida del Modafinil y MPTP

MPTP es una neurotoxina que se utiliza para simular la enfermedad de Parkinson en animales de prueba. Perjudica de forma bastante selectiva las neuronas dopaminérgicas.

En una nota lateral, MPTP fue descubierto accidentalmente cuando un candidato de PhD de química orgánica, Barry Kidston, estaba sintetizando una droga ilícita. Dejaré que Wikipedia cuente la historia completa ( https://en.wikipedia.org/wiki/MPTP):

“La neurotoxicidad de MPTP se insinuó en 1976 después de Barry Kidston, un estudiante de 23 años de edad, química de postgrado en Maryland, EE.UU., sintetizó MPPP con MPTP como una impureza mayor, y se autoinyectó el resultado. En tres días comenzó a presentar síntomas de la enfermedad de Parkinson. El Instituto Nacional de Salud Mental encontró rastros de MPTP y otros análogos de petidina en su laboratorio. Probaron las sustancias en ratas, pero debido a la tolerancia de los roedores para este tipo de neurotoxina nada se observó. El Parkinsonismo de Kidston fue tratado con levodopa, pero murió 18 meses después de una sobredosis de cocaína. Tras la autopsia, se descubrió la destrucción de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra.”

Volviendo al punto original: se ha informado que el modafinil mejora los síntomas similares a Parkinson en animales tratados con MPTP (efectos antiparkinsonianos y neuroprotectores del modafinil en el Tití común tratado con MPTP). Esto sugiere nuevamente que el modafinil protege las neuronas dopaminérgicas de la lesión. Dada la afinidad débil del modafinil para el transportador de dopamina (DAT), es poco probable que este efecto esté mediado por el modafinil bloqueando la captación de MPTP en las neuronas dopaminérgicas. Menciono esto porque el transportador de dopamina (DAT) es el mecanismo por el cual el MPTP normalmente se encuentra dentro de las neuronas dopaminérgicas.

Otro grupo (Xiao et al [2004]) también examinó el efecto del modafinil en los animales tratados con MPTP. Realizaron exámenes post-mortem en cerebro de roedor. El grupo de Xiao informó que el modafinil redujo el GABA, aumentó el glutatión reducido en las neuronas dañadas por MPTP y redujo los niveles de malodialdehído (un producto de peroxidación lipídica). ¿Qué significa exactamente? Dado que el estado de glutatión es un biomarcador para el estado antioxidante de la célula, la idea es que el tratamiento con modafinil previene el daño oxidativo.

Neuroprotección y Vigilia – ¿Están conectados?

En la revisión de Gerrard y Malcolm del modafinil, preguntan si los efectos neuroprotectores del modafinil pueden estar relacionados con lo que el fármaco es conocido por: la vigilia y la mejora de la vigilancia.

Los autores desarrollan algunas ideas interesantes en el documento. Es decir, que el modafinil aumenta la concentración de fosfocreatina afectando directamente a las enzimas antioxidantes y disminuyendo la producción de radicales libres. Las Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) retroalimentan la producción de ATP, de modo que la acumulación de ROS inhibe la síntesis de ATP. Eso significa que si el modafinil disminuye el ROS (porque es un antioxidante), podría aumentar la síntesis de ATP, reduciendo la necesidad de dormir. Es la descomposición del ATP en los metabolitos que señala agotamiento de la energía y nos hace soñolientos al final del día. Los revisores también proponen lo siguiente:

“Modafinil puede mejorar la capacidad del citocromo c para aceptar y donar electrones por modificación alostérica o un mecanismo catalítico. Dicho mecanismo reduciría directamente los niveles netos de peróxido de hidrógeno y la producción de superóxido y aumentaría la producción de ATP. La capacidad de aceptar electrones del superóxido en el complejo I proporcionaría un mecanismo directo para la capacidad del modafinil de reducir la muerte de la neurona inducida por MPTP, que parece estar mediada promoviendo la producción de superóxido en el complejo I e inhibiendo su actividad normal. Este mecanismo implicaría también una actividad reducida de los canales inhibidores de KATP que suprimen la liberación de neurotransmisores y por lo tanto representan un aumento de la liberación de neurotransmisores.”

Estas son ideas interesantes, pero mi opinión va en contra de ellas. Parece mucho más probable que los efectos neuroprotectores del modafinil sean independientes de la mejora de la vigilia. En mi opinión, el modafinil aumenta el despertar a través de sus efectos en neurotransmisores como catecolaminas, histamina y orexina.

Conclusión

De un vistazo, hay algunos vínculos tenues que sugieren que modafinil podría ser neurotóxico porque aumenta el glutamato y disminuye GABA. (Esto es un poco de una simplificación excesiva ya que las alteraciones en estos neurotransmisores son específicas de la región del cerebro, pero la declaración todavía refleja la tendencia general.) Quería compartir con ustedes esta evidencia de que el modafinil puede ser neuroprotector. La idea de una sustancia que es a la vez neuroprotector y tiene efectos de tipo estimulante es demasiado buena para dejarlo pasar.

 

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